Lauréats 2022

Nader Yatim, MD – PhD – Interne en Médecine interne et immunologie clinique – Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Université de Paris – Paris, France
Médecin Chercheur – Laboratoire d’immunologie translationnelle – Institut Pasteur – Paris, France

 

Bourse en immunologie
INTox : Prédiction des effets indésirables auto- immuns des traitements par les anticorps monoclonaux anti PD-1 et anti CTLA-4

 

Le projet qui a été retenu dans le cadre de ce Fonds de Dotation CSL Behring pour la recherche est un projet de recherche translationnelle visant à prédire les effets indésirables auto- immuns induits par les traitements par les anticorps monoclonaux anti PD-1 et anti CTLA-4.

 

Les inhibiteurs de checkpoints anti-CTLA4 et anti-PD1, ont révolutionné le traitement du cancer et sont maintenant approuvés dans plus de 21 indications. L’association d’un traitement anti CTLA-4 avec un traitement anti-PD1 a démontré une efficacité sans précédent à long terme avec des bénéfices sur la survie globale dans le mélanome métastatique. Ce gain sur la mortalité est contrebalancé par les effets indésirables graves d’origine immunologique chez au moins 40 % des patients traités, limitant ainsi la généralisation de cette stratégie thérapeutique et conduisant à de fréquents arrêts de traitement.
Actuellement, il n’existe toujours pas de biomarqueurs identifiés pour prédire ces effets indésirables malgré des recherches intensives dans ce domaine.

 

L’objectif à court terme de ce travail est d’identifier les biomarqueurs prédictifs de ces effets indésirables avant le début du traitement et à plus long terme d’identifier les mécanismes immunologiques sous-jacents à ce spectre particulier de maladies auto-immunes.
Ce travail permettra d’étudier la variation du système immunitaire induite en utilisant une approche innovante d’immuno-monitoring qui combine des immunodosages standardisés ex-vivo (système TruCulture) avec des technologies de détection de pointe (Digital ELISA, Luminex, Nanocorde), dans une cohorte prospective de patients atteints de mélanome métastatique.
Ce projet sera mené en étroite collaboration entre les équipes du Dr Darragh Duffy (laboratoire d’immunologie translationnelle, Institut Pasteur, Paris) et Pr Céleste Lebbé (Service d’Oncodermatologie, Hôpital Saint Louis, Paris).

Agnès Ribes, MD, PhD – Assistant Hospitalo-Universitaire en Hémostase- Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse – France

 

Bourse en Hémostase
Étude des dysfonctionnements plaquettaires dans le syndrome de Stormorken.

 

Le projet qui a été retenu dans le cadre de ce Fonds de Dotation CSL Behring pour la recherche est un projet de recherche dans le syndrome de Stormorken qui est une maladie génétique rare responsable d’une perturbation de l’homéostasie calcique.

STIM1, la protéine responsable de cette maladie, fait partie du canal calcique, SOCE, qui régule l’entrée de calcium et donc sa concentration intracellulaire.
Au niveau plaquettaire, les conséquences phénotypiques de cette entrée constitutive de calcium sont une diathèse hémorragique modérée associée à une macrothrombopénie.
Grâce à l’exploration d’un modèle murin portant la même mutation STIM1R304W/+ que chez l’Homme, nous avons déterminé une augmentation du temps de saignement, une perturbation de l’adhésion plaquettaire en condition de flux et une anomalie de l’agrégation et de la sécrétion plaquettaires. Nous avons également analysé les capacités de mobilisation du calcium intraplaquettaire et identifié une modification de la taille des plaquettes au fur et à mesure de la perte de leur capacité à le mobiliser. Ces études fonctionnelles sont à mettre en parallèle avec la grande hétérogénéité structurelle de la population plaquettaire, comme objectivé en microscopie électronique.

 

Nous avons débuté l’étude des mécanismes moléculaires et cellulaires pouvant expliquer la non réponse plaquettaire au stress calcique permanent et mis en évidence un shedding prématuré de certaines glycoprotéines plaquettaires (GP1b et GPVI), un clivage des protéines STIM1 et de la sous-unité ß3 de l’intégrine GPIIbIIIa en rapport avec une augmentation de l’activité de la calpaïne intraplaquettaire et une désorganisation de l’anneau de tubuline.
Actuellement, nous souhaiterions poursuivre l’analyse des effets d’une homéostasie calcique délétère sur les mégacaryocytes, notamment leur ploïdie, leur capacité à produire des proplaquettes à partir d’explants de moelle et sur la concentration plasmatique en thrombopoïétine.

Ce modèle permettrait de développer et d’évaluer des approches thérapeutiques à la fois pour le syndrome de Stormorken mais aussi pour d’autres maladies rares et communes associées à un déséquilibre de l’homéostasie calcique.

 

L’objectif principal sera de démontrer le caractère central de la thrombopénie ; par l’analyse dans un premier temps des taux de TPO circulants. En effet, il existe une production constitutive par les reins et le foie mais également inductible au niveau hépatique, mais ignorons si la thrombopénie périphérique sera responsable d’une augmentation de la concentration plasmatique en TPO ou pas.
Ce modèle permettra le développement et l’évaluation d’approches thérapeutiques à la fois pour le syndrome de Stormorken mais aussi pour d’autres maladies rares et communes associées à un déséquilibre de l’homéostasie calcique.
Ce projet sera mené en étroite collaboration au sein de l’équipe du CHU de Toulouse.

Dr Marine Malleter – Maître de Conférences à l’UFR Santé de l’Université de Rouen Normandie. Elle effectue ses recherches à l’U1234 Inserm « physiopathologie, auto-immunité, immunothérapies ».

 

Bourse en Immunologie
U1234 Inserm « physiopathologie, autoimmunité, immunothérapies », Université de Rouen: « Toward an optimized humanized mouse model of immune-mediated necrotizing myopathy for pathophysiological and preclinical therapeutic studies: evaluation of the pathogenic properties of monoclonal murine and chimeric anti-SRP antibodies. »

 

Le projet, retenu dans le cadre de ce Fonds de Dotation CSL Behring pour la recherche, porte sur l’évaluation de propriétés pathogènes d’anticorps murins et chimériques humains anti-SRP dans l’objectif d’élaborer un modèle murin optimisé de myopathie nécrosante auto-immune (NMAI).

 

Les myosites constituent un groupe de maladies rares et sévères auto-immunes. Parmi eux, les patients atteints de MNAI présentent une faiblesse musculaire proximale, qui en l’absence de traitement conduit à un déficit sévère et handicapant voire au décès. Des études ont montré un lien entre la pathologie et la présence d’auto-anticorps anti-SRP et anti-HMGCR. Ces auto-anticorps sont des biomarqueurs de la maladie mais apparaissent maintenant clairement comme impliqués dans la physiopathologie des MNAI. En effet, nous avons montré que l’injection de ces autoanticorps de patients chez la souris transfère la maladie. Néanmoins, il existe des variations inter-individuelles dans la pathogénicité de ces auto-anticorps et la disponibilité de sérum de ces patients atteints de maladie rare demeure insuffisante pour assurer la pérennité de ce modèle murin de myosite.

 

Dans ce contexte, l’objectif de ce projet est de développer un modèle de MNAI reproductible et durable. Dans cet objectif, nous avons développé des anticorps monoclonaux anti-SRP murins. Nos travaux préliminaires effectués ont montré que ceux-ci induisent une diminution de la force musculaire une fois transférés chez la souris. Nous développons dans le cadre de ce projet des anticorps anti-SRP chimériques humanisés qui seront évalués afin de mettre en place un modèle d’étude des MNAI.

 

Les trois objectifs de ce projet sont donc :

  • Évaluer la capacité des anticorps murins anti-SRP monoclonaux à induire une myopathie une fois transférés chez la souris.
  • Tester la capacité d’anticorps IgG1 chimérique (humains) anti-SRP dérivés de ci-dessus à induire une myopathie chez la souris afin de développer un modèle murin humanisé d’étude de la MNAI
  • Étudier la pathogénicité de ces anticorps monoclonaux murins et humanisés anti-SRP in vitro à partir de cellules musculaires (myoblastes) qui seront différenciées en fibres musculaires squelettiques (myotubes).

 

Ces résultats permettront la mise en place d’un modèle murin humanisé robuste et reproductible afin de comprendre les mécanismes mis en jeu dans cette pathologie et développer de nouvelles molécules thérapeutiques dans cette maladie aux besoins médicaux insuffisamment couverts.